F可显著增强骨、脑和肝脏转移瘤的形成,并缩短生存期(图3F-I和补充图4H)。
?因此,这些结果表明,低表达HLF的NSCLC细胞具有更强的局部定植和生长能力,以及更强的远处转移能力。
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?我们利用CCK-8、集落形成和An连接素凋亡进一步研究了HLF在NSCLC中的生物学功能,发现在正常培养条件下,HLF对NSCLC细胞的增殖和凋亡能力没有显著影响(补充图5A–C)。
?我们的结果显示,上调HLF会增加培养液的PH水平,而沉
默HLF会降低培养基的pH水平,但正常情况下HLF并不影响NSCLC细胞的表型和数量(补充图5D)。
?低表达HLF可能通过营养代谢途径促进NSCLC细胞对低营养状态的适应,因为即使在正常的含氧条件下,癌细胞也更倾向于通过厌氧途径代谢。
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?然而,上调HLF抑制NSCLC的生长,而沉默HLF可促进NSCLC细胞的锚定和悬浮生长能力(图4A和B),表明沉默HLF增强了NSCLC细胞在悬浮条件下的生存能力,即anoikis耐药。这是各种癌症中与远处转移有关的转移性癌细胞的主要特征。
?事实上,昼夜节律基因的失调导致了NSCLC的代谢失调,HLF广泛参与了多种物质代谢过程,包括脂质和氧化代谢。
?在低血清(1%)和低葡萄糖(1g/L)培养液组成的低营养条件下,HLF过表达抑制了
NSCLC细胞的增殖,但增加了凋亡潜能,反之亦然(图4C-E)。
?HLF参与了癌细胞生长培养基的营养代谢,这是HLF抑制NSCLC细胞生长的前提条件。
?在低营养条件下观察NSCLC细胞HLF对葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的影响。如补充图6A,HLF表达的改变并不影响总蛋白含量。然而,HLF的上调降低了葡萄糖、甘油三酯的消耗和乳酸的分泌,但增加了游离脂肪酸的水平(图4F–I)。
?矛盾的是,上调HLF增加了细胞内ATP的总产生和LDH的活性(补充图6B和C)。这些发现表明,在低营养条件下,过表达HLF的癌细胞更容易发生有氧代谢而不是厌氧代谢,这进一步支持了上调HLF降低乳酸脱氢酶(LDH)的活性,厌氧糖酵解限速酶,一些厌氧糖酵解和乳酸发酵相关基因,但增强了多个三羧酸循环相关基因(。
?相反,沉默HLF则表现出相反的代谢特性,促进了NSCLC细胞的厌氧代谢(图4F-I和补充图6C和D)。上诉结果表明,低表达HLF促进非小细胞肺癌细胞的厌氧代谢。
?事实上,即使在氧含量正常
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